Phần hai chứng kiến ​​Cole không thể du hành ngược thời gian do một nghịch lý không lường trước được. Trong khi đó, Jennifer dường như đang trên bờ vực giải phóng loại virus chết người. Mọi hành động đều có khả năng thay đổi lịch sử trong cuộc đua vượt th

Sau khi danh tính của Witness - người đứng sau thực tại kết thúc của Quân đội 12 con khỉ - đã được tiết lộ, Cole và các đồng minh của mình phải du hành qua nhiều thời đại khác nhau trong lịch sử để ngăn chặn hắn.